Eficacia y seguridad de Sofosbuvir/Velpatasvir en pacientes postrasplante renal con infección crónica por el virus de la hepatitis C genotipos 1 o 4, con grado de fibrosis hepática F0 o F1 / Efficacy and safety of Sofosbuvir/Velpatasvir in post-kidney transplant patients with chronic hepatitis C virus infection genotypes 1 or 4, with liver fibrosis grade F0 or F1

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de sofosbuvir/velpatasvir, comparado con la mejor terapia de soporte, en pacientes postrasplante renal con infección crónica por el virus de la hepatitis C genotipos 1 o 4, con grado de fibrosis hepática F0 o F1. Los pacientes con enfermedad renal adquieren la infección por el virus de la hepatitis C (VHC) durante la diálisis. En Perú, en el año 2000, se reportó una prevalencia de infección del VHC del 59 % en pacientes con insuficiencia renal crónica terminal que recibieron hemodiálisis. La infección por el VHC tiene un efecto negativo en la sobrevida del paciente y en la probabilidad de rechazo del injerto renal. Además, la infección crónica del VHC sigue un curso progresivo por muchos años, que puede terminar en cirrosis, carcinoma hepatocelular y la necesidad de trasplante hepático. Dicha progresión es más acelerada en pacientes con trasplante renal. El objetivo de la terapia antiviral en pacientes con infección crónica por VHC es alcanzar una carga viral indetectable. Esta puede ser medida por la respuesta virológica sostenida a las 12 semanas (RVS12) después del tratamiento. La selección del tratamiento en pacientes postrasplante renal dependerá del genotipo del VHC, el grado de fibrosis hepática, el tratamiento recibido previamente y las potenciales interacciones con inmunosupresores. En los últimos años, los esquemas combinados con antivirales de acción directa (AAD), como sofosbuvir/velpatasvir, han mostrado ser eficaces (RSV12 > 90.0 %) y bien tolerados en los pacientes con infección por VHC. EsSalud cuenta con sofosbuvir/velpatasvir para el tratamiento de pacientes con infección crónica por el VHC asociado a fibrosis hepática ≥ F21 sin tratamiento sistémico previo (IETSI 2019a), y pacientes con coinfección del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y el VHC, fibrosis hepática F0 o F1 y sin tratamiento sistémico previo (IETSI 2020). No obstante, los pacientes postrasplante renal con infección crónica por el VHC (genotipos 1 o 4) y con fibrosis hepática de grado F0 o F1 no cuentan con una opción de tratamiento (vacío terapéutico). Por esta razón, los especialistas de EsSalud proponen que el uso sofosbuvir/velpatasvir en este grupo de pacientes podría mejorar la sobrevida del paciente y del injerto renal; así como la RVS y la calidad de vida del paciente. METODOLOGÍA: La búsqueda de la literatura se realizó con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de sofosbuvir/velpatasvir en pacientes postrasplante renal con infección crónica por el virus de la hepatitis C genotipos 1 o 4, con grado de fibrosis hepática F0 o F1. La búsqueda de la evidencia se realizó en las bases de datos bibliográficas: PubMed, Lilacs y The Cochrane Library. Adicionalmente, se revisó la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas, evaluaciones de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, tales como The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Centro Nacional de Excelencia Tecnológica en Salud (CENETEC), Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Autorité de Santé (HAS), Institute for Clinical and Economic Review (ICER), y Comissão nacional de incorporação de tecnologías no sus (CONITEC). También se realizó una búsqueda manual en las bases The Guidelines International Network (G-I-N), el portal de la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), y se colectó información sobre el medicamento de interés del presente dictamen en las páginas web de la European Medicines Agency (EMA), y Food and Drug Administration (FDA). Finalmente, se realizó una búsqueda manual en el portal ClinicalTrials.gov del National Institutes of Health (NIH) para identificar ensayos clínicos en desarrollo o que aún no hayan sido publicados. RESULTADOS: Se llevó a cabo la búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de sofosbuvir/velpatasvir en pacientes postrasplante renal con infección crónica por el virus de la hepatitis C genotipos 1 o 4, con grado de fibrosis hepática F0 o F1. En la presente sinopsis se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad (GPC, ETS, RS, MA y ECA). CONCLUSIONES:  En el presente documento, se evaluó la mejor evidencia científica disponible hasta la actualidad sobre la eficacia y seguridad sofosbuvir/velpatasvir, comparado con la mejor terapia de soporte, en pacientes postrasplante renal con infección crónica por el VHC genotipos 1 o 4, con grado de fibrosis hepática F0 o F1. En contexto de EsSalud, para pacientes postrasplante renal con infección crónica por el VHC genotipos 1 o 4, con grado de fibrosis hepática F0 o F1 no se cuenta con una opción de tratamiento dentro del Petitorio de EsSalud. Por lo tanto, la población de interés del presente dictamen se enmarca en un contexto de vacío terapéutico. La búsqueda sistemática de la evidencia culminó con la selección de dos GPC elaboradas por la AASLD-IDSA y EASL, y uno de los estudios pivotales de sofosbuvir/velpatasvir, denominado ASTRAL-1. Las GPC de AASLD-IDSA y EASL recomiendan el uso de sofosbuvir/velpatasvir en pacientes con infección por VHC y trasplante renal. Además, el uso de sofosbuvir/velpatasvir no requeriría el ajuste de las dosis de inmunosupresores que suelen recibir los pacientes con trasplante de órganos. Las recomendaciones de ambas guías se basaron en estudios que evaluaron el uso de sofosbuvir/velpatasvir en pacientes sin trasplante o con trasplante hepático, y estudios que evaluaron el uso de sofosbuvir en combinación con otros AAD (incluyendo inhibidores de NS5A como velpatasvir) en pacientes postrasplante renal. El ECA de fase III, doble-ciego, ASTRAL-1 evaluó el uso de sofosbuvir/velpatasvir vs. placebo por 12 semanas en 740 pacientes con infección crónica de VHC genotipo 1, 2, 4, 5 o 6 sin cirrosis descompensada. El ECA ASTRAL-1 reportó tasas de RVS12 ≥ 98 %, en el conjunto de todos los pacientes tratados con sofosbuvir/velpatasvir, y en análisis por genotipos (1a, 1b y 4). En contraste, en el grupo placebo ningún paciente alcanzó la RSV12. En relación con los desenlaces de seguridad, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en el reporte de EAS entre los grupos de tratamiento. El ECA ASTRAL-1 presentó limitaciones, tales como: la inserción de un grupo de pacientes sin aleatorizar al grupo de sofosbuvir/velpatasvir y el patrocinio del estudio por parte de la empresa farmacéutica Gilead Sciences, fabricante del medicamento de sofosbuvir/velpatasvir. Estas limitaciones aumentan el riesgo de sesgo y afectan la validez de los resultados. Aun así, la diferencia en la RVS12 entre sofosbuvir/velpatasvir y es tan grande que resulta poco probable que estas limitaciones cambien el sentido de las conclusiones. El desenlace de RVS es considerado por el IETSI como un desenlace final para evaluar la eficacia del tratamiento antiviral de pacientes con infección por VHC. Esto tiene sustento en la plausibilidad biológica del efecto de una carga viral baja, dado que la reducción de la carga viral hasta niveles indetectables impediría el daño del tejido hepático causado por el VHC. Además, existe evidencia que sugiere que el inicio de la terapia con antivirales guarda correlación con cambios en la epidemiología del cáncer y trasplante hepático (desenlaces a largo plazo). En relación con las interacciones entre sofosbuvir/velpatasvir y otros medicamentos, la evidencia sugiere que no se esperan interacciones clínicamente significativas entre sofosbuvir/velpatasvir y los inmunosupresores comunes. Asimismo, en la etiqueta comercial de sofosbuvir/velpatasvir aprobadas por la FDA y EMA, y en las guías de AASLD-IDSA y EASL, se señala que el uso de sofosbuvir/velpatasvir no requeriría que se hagan ajustes a las dosis de los medicamentos inmunosupresores. En la evaluación de la tecnología de interés del presente dictamen, se tomaron en cuenta: 1) el vacío terapéutico en EsSalud, 2) las tasas de RVS12 ≥ 98 % en pacientes con infección crónica en los grupos de genotipo 1 y 4 y sin cirrosis descompensada, 3) el bajo riesgo de EA relacionados al uso de sofosbuvir/velpatasvir, 4) la baja probabilidad de interacciones entre sofosbuvir/velpatasvir e inmunosupresores, 5) las recomendaciones de uso de sofosbuvir/velpatasvir en pacientes postrasplante renal y en pacientes con un mayor grado de fibrosis señaladas en las GPC internacionales y la guía de IETSI-EsSalud, y 6) la experiencia de uso de sofosbuvir/velpatasvir en EsSalud, ya que se utiliza para el tratamiento de otras poblaciones de pacientes con infecciones por VHC. Por lo expuesto, el IETSI aprueba el uso de sofosbuvir/velpatasvir en pacientes postrasplante renal con infección crónica por el VHC genotipos 1 o 4, con grado de fibrosis hepática F0 o F1. La vigencia del presente dictamen es de dos años, según lo establecido en el Anexo N° 1. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Simeprevir para o tratamento da hepatite C / Simeprevir for the treatment of hepatitis C

APRESENTAÇÃO: Algumas propostas de incorporação tecnológica no SUS são avaliadas pela CONITEC de forma simplificada, não sendo submetidas à consulta pública e/ou audiência pública. São propostas de relevante interesse público que tratam de ampliação ou em alguns casos da exclusão de uso de tecnologias, nova apresentação de medicamentos ou incorporação de medicamentos com tradicionalidade de uso. Todas essas demandas, exceto as de exclusão, envolvem tecnologias de baixo custo e baixo impacto orçamentário para o SUS e estão relacionadas à elaboração ou revisão de protocolos clínicos e diretrizes terapêuticas (PCDT). SOLICITAÇÃO DE EXCLUSÃO: Demandante: Coordenação de Vigilância das Ist, Aids e Hepatites Virais. Departamento de Vigilância, Prevenção e Controle das Infecções Sexualmente Transmissíveis, do Hiv/Aids e das Hepatites Virais. Secretaria de Vigilância em Saúde. Ministério da Saúde (Nota Técnica nº 1/2019-COVIG/CGVP/DIAHV/SVS/MS, constante no processo 25000.131429/2018-14). DOENÇA: Segundo o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para hepatite C e coinfecções (Portaria nº 84, de 19 de dezembro de 2018), o vírus da hepatite C (HCV) pertence ao gênero Hepacivirus, familia ́ Flaviviridae. Sua estrutura genômica écomposta por uma fita simples de ácido ribonucleico (RNA), de polaridade positiva, com aproximadamente 9.400 nucleotideos. ́ Existem, pelo menos, 7 genótipos e 67 subtipos do vírus. A transmissão do HCV ocorre principalmente por via parenteral, por meio do contato com sangue contaminado, a exemplo do compartilhamento de agulhas, seringas e outros objetos para uso de drogas, reutilização ou falha de esterilização de equipamentos médicos ou odontológicos, falha de esterilização de equipamentos de manicures e reutilização de material para realização de tatuagem e uso de sangue e seus derivados contaminados. A transmissão sexual do HCV também tem sido relatada de forma esporádica. De forma geral, a transmissão sexual desse vírus é pouco eficiente e ocorre em relações sem uso de preservativo. Há também a possibilidade de transmissão vertical, em menor proporção dos casos. De modo geral, a hepatite C aguda apresenta evolução subclínica. A maioria dos casos têm apresentação assintomática e anictérica, o que dificulta o diagnóstico. Habitualmente, a hepatite C é diagnosticada em sua fase crônica. Como os sintomas são muitas vezes escassos e inespecíficos, a doença pode evoluir durante décadas sem diagnóstico. TRATAMENTO: O tratamento da hepatite C e coinfecções no Sistema Único de Saúde segue o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para hepatite C e coinfecções (Portaria nº 84, de 19 de dezembro de 2018). O tratamento instituído depende de características dos pacientes, dos subtipos virais diagnosticados, do histórico clínico e resposta a tratamentos prévios, do grau de fibrose hepática e da presença de cirrose, além da existência de coinfecções. Em adultos preconiza-se o uso de associações entre antivirais de ação direta pelo tempo de 8 a 24 semanas a depender de análise das condições anteriores. As atuais alternativas terapêuticas para o tratamento da hepatite C, com registro no Brasil e incorporadas ao SUS, apresentam alta efetividade terapêutica. De forma geral a efetividade terapêutica, mensurada pela resposta virológica sustentada (RVS), é absolutamente comparável entre todos os esquemas propostos, quando se avaliam situações clínicas semelhantes. No entanto, algumas características específicas desses esquemas os diferencia entre si, como: indicações para populações específicas, diferenças inerentes à comodidade posológica, dispensabilidade da realização de exames em alguns casos e o preço praticado pelas indústrias fabricantes. Essa condição de similaridade permite que a análise da oferta dos esquemas terapêuticos no SUS seja baseada em uma análise de custo-minimização, ou seja, priorização das alternativas que implicam em um menor impacto financeiro ao Sistema, sem deixar de garantir o acesso a terapias seguras e eficazes aos pacientes com hepatite C. Os medicamentos atualmente incorporados ao SUS são, em sua maioria, pangenotípicos utilizados em dose única e, salvos os casos especiais, na maior parte dos indivíduos, sem distinção entre populações específicas. JUSTIFICATIVA DA EXCLUSÃO: De acordo com a Nota Técnica nº 1/2019-COVIG/CGVP/DIAHV/SVS/MS, constante no processo 25000.131429/2018-14, simeprevir (Olysio®) é um medicamento incorporado ao elenco do SUS para o tratamento da Hepatite C e Coinfecções, pela Portaria SCTIE/MS nº 29, de 22 de junho de 2015. A indicação de simeprevir, de acordo com o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) de Hepatite C e Coinfecções publicado em julho de 2015, orientava sobre a possibilidade de prescrição desse medicamento para pacientes monoinfectados com genótipo 1 do HCV, sem cirrose ou com cirrose Child-A. O uso de simeprevir estava obrigatoriamente associado à administração concomitante com sofosbuvir, por um período de 12 semanas. A partir da revisão do PCDT, ocorrida em setembro de 2017, passou-se a indicar o uso do esquema de simeprevir em associação a daclatasvir para tratar pacientes com o genótipo 4 do HCV, bem como para retratar pacientes não respondedores a tratamentos prévios realizados com a associação de sofosbuvir e daclatasvir. Contudo, no que se refere aos medicamentos para hepatite C, houve uma dinamicidade significativa nos registros de novas tecnologias na Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) e consequentemente a avaliação dessas alternativas frente aos medicamentos já incorporados ao SUS. Ainda que as novas alternativas inseridas no mercado brasileiro não impliquem em diferenças significativas quanto à eficácia frente àqueles já disponibilizados, apresentam algumas vantagens em relação à cobertura de pacientes no que tange aos genótipos tratados por um mesmo medicamento, obrigatoriedade de associação com a ribavirina e comodidade posológica. A atual versão do PCDT de Hepatite C e Coinfecções, aprovada e publicada em dezembro de 2018 (Portaria SCTIE/MS nº 84, de 19 de dezembro de 2018), é o resultado do texto proposto na 72ª reunião da CONITEC com alterações motivadas pelas contribuições feitas durante a Consulta Pública - realizada entre os dias 09 e 19 de novembro de 2018 -, bem como das discussões ocorridas na 73ª Reunião da Conitec, em 05 de dezembro de 2018. RECOMENDAÇÃO FINAL: Aos 7 (sete) dias do mês de fevereiro de 2019, reuniu-se a Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologias no Sistema Único de Saúde ­ CONITEC, regulamentada pelo Decreto nº 7.646, de 21 de dezembro de 2011, e os membros presentes deliberaram por unanimidade recomendar a exclusão do simeprevir para o tratamento da Hepatite C. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 417/2019. DECISÃO: PORTARIA Nº 13, DE 25 DE FEVEREIRO DE 2019 - Torna pública a decisão de excluir o medicamento simprevir para o tratamento da hepatite C, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS.

Eficacia y seguridad del uso de daclatasvir/sofosbuvir; en el tratamiento en primera o segunda línea de la infeccion crónica por hepatitis C genotipo 3 / Efficacy and safety of daclatasvir/sofosbuvir use; in the first or second line treatment of chronic hepatitis C genotype 3 infection

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de daclatasvir/sofosbuvir en pacientes adultos con infección crónica por el virus de la hepatitis C genotipo 3. La infección crónica por el virus de hepatitis C (VHC) es responsable de gran carga de enfermedad a nivel mundial. Anualmente, se registran 185 millones de casos a nivel global, de los cuales alrededor de 704,000 pacientes fallecen principalmente debido a las complicaciones de la infección crónica, que incluyen cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular. Adicionalmente, los pacientes pueden llegar a presentar falla hepática o requerir un trasplante hepático. En el Perú, la prevalencia de infección crónica por el virus de hepatitis C no se conoce con exactitud; sin embargo, de acuerdo a algunos estudios no poblacionales realizados en el país se ha estimado entre 0.25 % a 1 % aproximadamente, con una tasa de mortalidad de 0.04 por 100 000 habitantes. Además, en Perú, los genotipos circulantes más frecuentes son los genotipos 1a,1b,2b y 3a. Específicamente en EsSalud, se conoce de reportes no publicados del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins (HNERM) que aproximadamente el 7.5 % correspondería al genotipo 3. La infección por el virus de hepatitis C genotipo 3 presenta algunas particularidades con respecto a la historia natural de la enfermedad y al manejo terapéutico que se deben tener en cuenta. Así, por ejemplo, el genotipo 3 se encuentra asociado a una progresión rápida de fibrosis hepática, y esteatosis hepática que correlacionan con un alto nivel de replicación viral, así como, mayor riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular en comparación con otros genotipos. Por ello, los pacientes con infección con virus de la hepatitis C genotipo 3 requieren tratamiento de manera urgente. A la fecha en EsSalud, cuenta con la terapia combinada con peginterferón más ribavirina (IFN-PEG/RBV) para el tratamiento de hepatitis C genotipo 3. Con dicho esquema los pacientes con infección por hepatitis C genotipo 3 sin tratamiento previo alcanzan una respuesta medida en términos de tasa de respuesta viral sostenida (RVS) de ~65 %. En los últimos años, con la introducción de los antivirales de acción directa (DAAs, por sus siglas en inglés), los nuevos esquemas han llegado a ser más efectivos (RVS >90 %), con menor duración, mejor tolerabilidad y menor frecuencia de eventos adversos (EA). Por lo que, en la actualidad, las recomendaciones internacionales apuestan por esquemas libres de interferón. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de daclatasvir/sofosbuvir para el tratamiento de la infección por hepatitis C. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (Pubmed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health Care Research and Quality (AHRQ), The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y The Scottish Medicines Consortium (SMC). Adicionalmente se buscó en la OMS, y en grupos especializados en gastroenterología como la Asociación Americana para Estudio del Hígado/Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas (AASDL/IDSA, por sus siglas en inglés) y la europea (EASL). RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica relacionada al uso de daclatasvir/sofosbuvir en el tratamiento de la hepatitis C. CONCLUSIONES: Las GPC incluidas de la OMS, EASL y AASLD/IDSA, son consistentes en recomendar el esquema DCV/SOF como una alternativa para el tratamiento de pacientes con infección por VHC genotipo 3 con fibrosis F2 - F3 y sin cirrosis con o sin tratamiento previo. En la RS identificada, Swallow E et al., concluyen que DCV/SOF presenta alta eficacia (>90 %) y tolerabilidad mejorada en la población de pacientes con VHC genotipo 3, en comparación con el esquema IFN-PEG/RBV. Así, la RVS a las 12 semanas fue estadísticamente mayor a la observada en los pacientes que recibieron IFN-PEG/RBV (95.6 % vs 66.5 %), y ninguno de los pacientes en el esquema DCV/SOF descontinuó el tratamiento debido a EA, mientras que el 4.3 % de los pacientes de los estudios de IFN-PEG/RBV descontinuaron debido a EA. Cabe mencionar que las comparaciones entre los esquemas fueron indirectas. A la fecha, no se han identificado ECA y controlados que evalúen la eficacia y seguridad de DCV/SOF en el tratamiento de pacientes con infección por el virus de la hepatitis C genotipo 3, con o sin tratamiento previo. Los ensayos encontrados no presentan grupo control, por lo que no corresponden a un alto nivel de evidencia. Nelson et al, mostró que el uso de DCV/SOF logró altas tasas de RVS tanto en pacientes no tratados previamente (naïve) como en pacientes previamente tratados (90 % y 86 %, respectivamente). Por otra parte, Leroy et al, mostraron que el esquema DCV/SOF/RBV por 12 o 16 semanas también resultó en una tasa de RVS alta (90 %) en pacientes infectados con VHC genotipo 3, con fibrosis avanzada o cirrosis, con o sin tratamiento previo. Además, el esquema DCV/SOF con o sin RBV mostró un buen perfil de seguridad y tolerabilidad en ambos ECA con baja incidencia de eventos adversos serios (EAS) y sin muertes relacionadas al tratamiento. En general, el nivel de la evidencia que sustenta el uso de DCV/SOF en pacientes con infección por VHC genotipo 3 es bajo, principalmente dada la ausencia de comparador, por lo que los estimados están sujetos a riesgo de sesgo y podrían sobreestimar el beneficio de dicho esquema y subestimar cualquier potencial efecto de daño. Sin embargo, la magnitud del efecto encontrado en los estudios es muy alta, cercana al 100 % (>90 %), mostrando además tasas de respuesta muy superiores a la que ofrece el esquema IFN-PEG/RBV (~60 %). Estos resultados son consistentes en los estudios observacionales identificados y en la RS. Adicionalmente, se observa un buen perfil de seguridad del esquema DCV/SOF, y que este es mejor al brindado por el esquema IFN-PEG/RBV. La evidencia sugiere que DCV/SOF podría ser un esquema promisorio en el tratamiento de VHC genotipo 3 tanto en primera como en segunda línea, dadas las altas tasas de respuesta y buen perfil de seguridad, y la mayor tasa de respuesta y menor frecuencia de eventos adversos, en comparación con IFN-PEG/RBV (i.e. la alternativa en el petitorio farmacológico de EsSalud). Estas observaciones, aunque provenientes de estudios no controlados o comparaciones indirectas, son consistentes entre las publicaciones identificadas y muestran un efecto de gran magnitud (cercana al 100 %). En línea con ello, DCV/SOF es recomendado por las GPC dentro de las alternativas de tratamiento de VHC genotipo 3. No obstante, la falta de precisión en la evidencia más el costo elevado del tratamiento resultan en la necesidad de una evaluación de costo-efectividad que tome en consideración el contexto local, con la finalidad de complementar la decisión del presente dictamen preliminar. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI aprueba el uso de daclatasvir/sofosbuvir para el tratamiento en primera o segunda línea de la infección crónica por hepatitis C, genotipo 3 con fibrosis F2 - F3 y sin cirrosis. La vigencia del presente dictamen preliminar es de dos años, la continuación de dicha aprobación estará́ sujeta a los resultados obtenidos de los pacientes que reciban este tratamiento, a los reportes de seguridad que puedan surgir durante la farmacovigilancia activa, la nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo y a un análisis farmacoeconómico.

Elbasvir/Grazoprevir para hepatitis C / Elbasvir/Grazoprevir for hepatitis C

CONTEXTO CLÍNICO: La infección crónica por el virus de la hepatitis C es una de las principales causas de cirrosis y carcinoma hepatocelular en el mundo. Aproximadamente el 70-85% de los casos de carcinoma hepatocelular están relacionados con el VHC, y de estos el 90% tuvieron cirrosis previamente. En Argentina alrededor del 1,7% de la población está infectada con VHC, similar a la prevalencia de otros países de Latinoamérica. Se estiman aproximadamente 532 casos por año de hepatitis C en Argentina. LA TECNOLOGÍA: El elbasvir y el grazoprevir inhiben las proteínas de replicación viral NS5a y NS3/4a, respectivamente. El EBR/GZR se comercializa como comprimidos a dosis fija de elbasvir 50 mg y grazoprevir 100 mg. La dosis y duración estándar del tratamiento de hepatitis C G1 o G4 es un comprimido por día por 12 semanas. En pacientes G1a experimentados a otras DAA se realiza tratamiento por 16 semanas asociado a ribavirina. En pacientes con G3 se asocia a sofosbuvir. Los eventos más frecuentes adversos relacionados al medicamento son leves, como fatiga o cefalea. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura de del uso de elbasvir/grazoprevir para hepatitis C. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud utilizando la siguiente estrategia: (Elbasvir-Grazoprevir Drug Combination[Supplementary Concept] OR Zepatier[tiab] OR ((Elbasvir[tiab]) AND (MK-5172[Supplementary Concept] OR Grazoprevir[tiab]))) AND (Hepatitis C[Mesh] OR Hepatitis C[tiab] OR HCV[tiab] OR Hepacivirus[Mesh] OR Hepacivirus*[tiab]). Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diversos sistemas de salud cuando estaban disponibles. Se realizó un esfuerzo adicional para identificar aquellos estudios que priorizaran la inclusión de pacientes mayores de 65 años. RESULTADOS: Se incluyeron un meta-análisis en red, seis ECAs (sólo uno con comparador activo), três series de casos, cuatro GPC, dos evaluaciones económicas, tres ETS, y quince informes de políticas de cobertura de EBR/GZR para hepatitis C. Así como con las otras DAAs, no se encontraron estudios a largo plazo que evalúen la mortalidad y morbilidad de los pacientes tratados con EBR/GZR. EBR/GZR versus terapias libres de interferón. No se encontraron estudios que comparen en forma directa la eficacia de EBR/GZR com otras terapias libres de interferón. CONCLUSIONES: Evidencia de moderada calidad, proveniente en su mayoría de estudios comparativos contra placebo, muestra que elbasvir/grazoprevir tiene una mayor respuesta virológica sostenida a las 12 semanas (utilizada como variable intermedia de curación) que los esquemas con interferón. Evidencia de muy baja calidad impide sacar conclusiones sobre los efectos a largo plazo en mortalidad y morbilidad de pacientes con hepatitis C en tratamiento con elbasvir/grazoprevir y otros esquemas libres de interferón para hepatitis C. No se encontraron estudios que comparen en forma directa a elbasvir/grazoprevir com otros esquemas libres de interferón para el tratamiento de hepatitis C genotipo 1 y 4, aunque se asume una eficacia similar. Las guías de práctica clínica actuales y las políticas de cobertura de países de altos ingresos incluyen a elbasvir/grazoprevir como una de las alternativas de esquemas libres de interferón. La elección entre los distintos esquemas ha dependido mayormente al precio de los mismos. No se conoce la costo-efectividad de elbasvir/grazoprevir en Argentina.

Eficacia y seguridad del uso de daclatasvir/sofosbuvir; en el tratamiento en primera o segunda línea de la infección crónica por hepatitis c genotipo 3 / Efficacy and safety of the use of daclatasvir/sofosbuvir; in the first or second line treatment of chronic hepatitis C genotype 3 infection

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de daclatasvir/sofosbuvir en pacientes adultos con infección crónica por el virus de la hepatitis C genotipo 3. La infección crónica por el virus de hepatitis C (VHC) es responsable de gran carga de enfermedad a nivel mundial. Anualmente. seregistran 185 millones de casos a nivel global, de los cuales alrededor de 704.000 pacientes fallecen principalmente debido a las complicaciones de la infección crónica. que incluyen cirrosis hepática y carcinoma hepatocelular. Adicionalmente. los pacientes pueden llegar a presentar falla hepática o requerir un trasplante hepático. - En el Perú, la prevalencia de infección crónica por el virus de hepatitis C no se conoce con exactitud; sin embargo. de acuerdo a algunos estudios no poblacionales realizados en el país se ha estimado entre 0.25 % a 1 % aproximadamente, con una tasa de mortalidad de 0.04 por 100 000 habitantes. Además, en Perú, los genotipos circulantes más frecuentes son los genotipos 1a.1b,2b y 3a. Específicamente en EsSalud, se conoce de reportes no publicados del Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins (HNERM) que aproximadamente el 7.5 % correspondería al genotipo 3. La infección por el virus de hepatitis C genotipo 3 presenta algunas particularidades con respecto a la historia natural de la enfermedad y al manejo terapéutico que se deben tener en cuenta. Así, por ejemplo, el genotipo 3 se encuentra asociado a una progresión rápida de fibrosis hepática. y esteatosis hepática que correlacionan con un alto nivel de replicación viral, así como, mayor riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular en comparación con otros genotipos. Por ello, los pacientes con infección con virus de la hepatitis C genotipo 3 requieren tratamiento de manera urgente. TECNOLOGIA SANITARIA DE INTERES: Daclatasvir/Sofosbuvir son DAAs. Especificamente, daclatasvir corresponde a un ihnibidor NS5A del VHC que es una proteína no estructural del virus: y sofosbuvir es un inhibidor análago de nucléosido NS5B. El mecanismo de acción de daclatasvir consiste en la ihibición de la replicación del RNA viral y del ensamblaje del virión al unirse a la NS5A; mientras que sofosuvubir inhibe al NS5B que es esencial para la replicación. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de daclatasvir/sofosbuvir para el tratamiento de la infección por hepatitis C. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (Pubmed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se amplió la búsqueda revisando revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), como la Cochrane Group, The National lnstitute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health Care Research and Quality (AHRQ). The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) y The Scottish Medicines Consortium (SMC). Adicionalmente se buscó en la OMS, y en grupos especializados en gastroenterología como la Asociación Americana para Estudio del Hígado/Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas (AASDL/IDSA. por sus siglas en inglés) y la europea (EASL). RESULTADOS: Las guías de práctica clínica (GPC) incluidas de la Organización Mundial de la Salud (OMS), European Association for the Study of Liver (EASL) y The American Association for the Study of Liver Diseases/Infectious Diseases Society of America (AASLD/IDSA). son consistentes en recomendar el esquema DCV/SOF como una alternativa para el tratamiento de pacientes con infección por VHC genotipo 3 con o sin tratamiento prévio. En la revisión sistemática (RS) identificada. Swallow E et al.. concluyen que DCV/SOF presenta alta eficacia (>95 %) y tolerabilidad mejorada en la población de pacientes con VHC genotipo 3. siendo la RVS a las 12 semanas estadísticamente mayor a la observada en los pacientes que recibieron IFNPEG/RBV (95.6 % vs 66.5 %). Cabe mencionar que. los estudios incluidos en la RS fueron de un solo brazo. sin grupo control. por lo que los estimados de eficacia carecen de comparador, y las comparaciones entre los esquemas fueron indirectas. A pesar de ello. las tasas altas de respuesta sugieren que el esquema DCV/SOF es eficaz en el tratamiento de VHC genotipo 3. A la fecha, no se han identificado ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y controlados que evalúen la eficacia y seguridad de DCV/SOF en el tratamiento de pacientes con infección por el virus de la hepatitis C genotipo 3, con o sin tratamiento previo. Los ensayos encontrados no presentan grupo control, por lo que no corresponden a un alto nivel de evidencia. Nelson et al.. mostró que con el uso de DCV/SOF se alcanzó altas tasas de RVS tanto en pacientes no tratados previamente (naive) como en pacientes previamente tratados (90 % y 86 %, respectivamente). Adicionalmente. en dicho estudio. las tasas fueron mayores en pacientes sin cirrosis que en pacientes con cirrosis (96 % vs 63 %); y en pacientes catalogados como estadio de fibrosis F0-F3 (93 %) que como estadio F4 (70 °/0). Por otra parte. Leroy et al.. mostraron que el esquema DCV/SOF más ribavirina (RBV) por 12 o 16 semanas también resultó en una tasa de RVS alta (90 %) en pacientes infectados con VHC genotipo 3, con fibrosis avanzada o cirrosis. con o sin tratamiento previo. similar a las tasas observadas con el esquema DCV/SOF sin RBV reportadas por Nelson et al. Además. el esquema DCV/SOF con o sin RBV mostró un buen perfil de seguridad y tolerabilidad en ambos ECA con baja incidencia de eventos adversos serios (EAS) y sin muertes relacionadas al tratamiento. En general, los estudios realizados a la fecha en la población VHC genotipo 3 corresponden a ensayos sin comparador y de etiqueta abierta. por lo que los estimados están sujetos a alto riesgo de sesgo. y podrían sobreestimar el beneficio de los antivirales de acción directa y subestimar potenciales efectos dañinos. Sin embargo, la magnitud del efecto encontrado en los estudios es bastante grande, cercana al 100 % (>90 %). y. en comparaciones indirectas, ha mostrado además tasas de respuesta muy superiores a la que ofrece el esquema IFN/RBV (-65 °/0). Adicionalmente. seobserva un buen perfil de seguridad del esquema DCV/SOF. y que este es mejor al brindado por el esquema IFN-PEG/RBV. En este punto cabe agregar que, la falta de precisión en la evidencia más el costo elevado del tratamiento resultan en la necesidad de una evaluación de costo-efectividad que tome en consideración el contexto local, con la finalidad de complementar la decisión del presente dictamen preliminar. CONCLUSIONES: El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación - ETS! aprueba el uso de daclatasvir/sofosbuvir para el tratamiento en primera o segunda línea de la infección crónica por hepatitis C, genotipo 3 con fibrosis F2 - F3 y sin cirrosis; según lo establecido en el Anexo N° 01. La vigencia del presente dictamen preliminar es de dos años, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a los resultados obtenidos de los pacientes que reciban este tratamiento, a los reportes de seguridad que puedan surgir durante la farmacovigilancia activa. lanueva evidencia que pueda surgir en el tiempo y a un análisis farmacoeconómico.

Eficacia y seguridad del uso de elbasvir/grazoprevir más ribavirina en el tratamiento de la infección crónica por hepatitis C genotipo 1A, previamente tratados con IFN-PEG/rbv, en estadio F4 (child-pugh A), con riesgo de interacciones medicamentosas que contraindiquen las opciones terapéuticas actualmente disponibles / Efficacy and safety of the use of elbasvir/grazoprevir plus ribavirin in the treatment of chronic hepatitis C genotype 1a infection, previously treated with IFN-PEG/RBV, in stage F4 (child-pugh A), with risk of drug interactions that contraindicate currently available therapeutic options

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de tecnología sanitaria de la eficacia y seguridad del uso de esquema EBV/GZP más RBV por 16 semanas, para el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis C genotipo 1a, previamente tratados, en estadio F4. La infección crónica por el virus de hepatitis C (VHC) se caracteriza por el desarrollo de complicaciones a largo plazo, dentro de las cuales se incluyen la cirrosis hepática, descompensación, carcinoma hepatocelular (CHC) y muerte. En Perú, la prevalencia de infección crónica por el VHC se ha estimado entre 0.25 % a 1 % aproximadamente, con una tasa de mortalidad anual de 0.04 por 100 000 habitantes. Además, a nivel nacional, los genotipos del VHC más frecuentes son 1a, 1b, 2b y 3a. En el Seguro Social de Salud (EsSalud), se conoce a partir de reportes no publicados que en el Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins aproximadamente el 85 % de casos correspondería al genotipo 1, específicamente a los subtipos 1a (65 %) y 1b (15 %). Por lo que, el tratamiento oportuno de pacientes con infección VHC genotipo 1a, es especialmente relevante para nuestro contexto. TECNOLOGÍAS SANITARIA DE INTERÉS: Elbasvir/Grazoprevir: Elbasvir/grazoprevir es un esquema combinado de DAA indicado para el tratamiento del VHC genotipo 1 y 4. Especificamente, contiene elbasvir que corresponde a un ihnibidor de la proteína no estructural NS5A del VHC, la cual es esencial para la replicacion del RNA viral y el ensamblaje del virión; y grazoprevir, un inhibidor de la proteasa NS3/4A, necesario para la segmentación proteolítica de la poliproteína codificada del HCV (a NS3, NS4A, NS4B, NS5A, y NS5B) y fundamental para la replicación viral. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de elbasvir/grazoprevir para el tratamiento de la infección por hepatitis C. Esta búsqueda se realizó utilizando los buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE), National Library of Medicine (Pubmed-Medline) y Health Systems Evidence. Adicionalmente, se usaron estrategias de búsqueda específicas para otras bases como la de Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health Care Research and Quality (AHRQ), the Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), the Scottish Medicines Consortium (SMC), la Organización Mundial de la Salud (OMS) y en grupos especializados en gastroenterología como la Asociación Americana para Estudio del Hígado/Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas (AASDL/IDSA, por sus siglas en inglés) y la Asociación Europea de Estudio del Hígado (EASL, por sus siglas en inglés). RESULTADOS: La GPC de la OMS del año 2018, no considera al esquema EBV/GZP más RBV por 16 semanas como alternativa de tratamiento para pacientes con infección VHC genotipo 1a. En cambio, dicha GPC recomienda el uso de al menos tres esquemas de DAA pangenotípicos para el tratamiento de pacientes con esta infección. Incluso, en la versión previa del año 2016 tampoco consideraba al esquema EBV/GZP como alternativa, del cual además refirió que la presencia de polimorfismos NS5A (~12 %) conllevaban a una eficacia disminuida de dicho esquema, en comparación con los que no presentan polimorfismos (RVS de 69 % versus 96 %, respectivamente). Cabe resaltar que, las recomendaciones de la GPC de la OMS para el tratamiento de hepatitis son de alta calidad metodológica. La GPC de la ASLD/IDSA del año 2018, emite recomendaciones de uso del esquema EBV/GZP diferenciadas de acuerdo con la presencia de polimorfismos NS5A. Así, el esquema EBV/GZP más RBV extendido a 16 semanas es recomendado como una terapia alternativa para pacientes con infección VHC genotipo 1a, previamente tratados, con cirrosis compensada y con presencia de polimorfismos NS5A basales. Cabe resaltar que para dicho esquema la fuerza de recomendación y el nivel de evidencia es menor en comparación con los otros esquemas recomendados en esta GPC, al basarse en los resultados de solo un ensayo clínico. La GPC de la EASL del año 2018 no incluye en sus recomendaciones al esquema EBV/GZP extendido a 16 semanas más RBV, para el tratamiento de pacientes con infección VHC genotipo 1a, previamente tratados y con cirrosis compensada (Child-Pugh A). CONCLUSIONES: Se evaluó el uso del esquema combinado elbasvir/grazoprevir (EBV/GZP) por 16 semanas más RBV, como alternativa de tratamiento para pacientes con infección VHC genotipo 1a, previamente tratados con INF-PEG/RBV, en estadio F4 (Child-Pugh A), con riesgo de interacciones medicamentosas que contraindiquen las opciones terapéuticas actualmente disponibles en EsSalud. La evidencia científica identificada incluye tres guías de práctica clínica (GPC) realizadas por la Organización Mundial de la Salud (OMS), la Asociación Americana de Estudio del hígado/ Sociedad Americana de Enfermedades infecciosas (ASLD/IDSA, por sus siglas en inglés) y la Sociedad Europea de Estudio del Hígado (EASL, por sus siglas en inglés); una evaluación de tecnología sanitaria (ETS) elaboradas por el Instituto Nacional de Salud y Cuidados de Excelencia (NICE, por sus siglas en inglés); una revisión sistemática; y un ensayo clínico de fase III (estudio EDGE TE). Las GPC incluidas difieren en sus recomendaciones. La GPC de la OMS del año 2018, no considera al esquema EBV/GZP más RBV por 16 semanas como alternativa de tratamiento para pacientes con infección VHC genotipo 1a. La GPC de la ASLD/IDSA del año 2018, recomienda el esquema EBV/GZP más RBV extendido a 16 semanas como una terapia alternativa para pacientes con infección VHC genotipo 1a, previamente tratados, con cirrosis compensada y con presencia de polimorfismos NS5A basales. La GPC de la EASL del año 2018 no incluye en sus recomendaciones al esquema EBV/GZP extendido a 16 semanas más RBV, para el tratamiento de pacientes con infección VHC genotipo 1a, previamente tratados y con cirrosis compensada (Child Pugh A). En la revisión sistemática (RS) desarrollada por Jacobson et al., realizaron un análisis exploratorio donde encontraron que todos los pacientes cirróticos (n=37), previamente tratados con el esquema EBV/GZP por 16 semanas más RBV alcanzaron RVS. Sin embargo, los hallazgos deben tomarse con cautela, puesto que tiene limitaciones importantes, que disminuyen su validez y confiabilidad tales como, la falta de comparación con otros DAA, análisis por subgrupo y un tamaño de muestra muy pequeño. La ETS desarrollada por NICE se recomienda el uso de EBV/GZP como una de las alternativas de tratamiento de pacientes con infección VHC genotipo 1, incluido el subtipo 1a. La recomendación de la ETS se basa en los resultados de una evaluación económica no es extrapolable a nuestro contexto (condicionada a un descuento confidencial y no considera el esquema extendido correspondiente a nuestra pregunta PICO) y de un metaanálisis en red (NMA), que concluye que no existen diferencias en cuanto a eficacia y seguridad con respecto a los otros esquemas combinados de DAA. No se han identificado ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y controlados que evalúen la eficacia y seguridad de EBV/GZP por 16 semanas más RBV comparado directamente (head-to-head) con otros esquemas combinados de DAA para el tratamiento de pacientes con infección por el virus de la hepatitis C genotipo 1a, con tratamientos previos. Frente a la ausencia de comparaciones head-to-to head, se incluyó un estudio fase III C-EDGE TE (Kwo et al. 2017), como evidencia indirecta. Dicho estudio observó, en un análisis por subgrupos, que el uso de EBV/GZP más RBV por 16 semanas en 55 pacientes, obtuvo una RVS a la semana 12 (RVS12) de 100 % en pacientes con infección VHC genotipo 1a, previamente tratados. El esquema bajo evaluación en este dictamen ha sido investigado en un subgrupo de un solo estudio fase III (C-EDGE TE) con una muestra pequeña, por lo que, los resultados de eficacia (RVS de 100 %) podrían estar sujetos a error y serian solo exploratorios. Las potenciales IM entre DAA y medicamentos concomitantes en pacientes con polifarmacia deben ser evaluadas individualmente pues todos los esquemas DAA, incluyendo EBV/GZP, tienen una lista de medicamentos con los que podrían tener IM. Específicamente en el caso de coinfección VIH/VHC, el esquema EBV/GZP podría tener IM con varios antirretrovirales. Por lo que, EBV/GZP no podría considerarse la mejor alternativa en caso de potenciales IM. Adicionalmente, el metaanálisis realizado en la ETS desarrollada por NICE, encontró que todos los DAA, entre los cuales se incluye EBV/GZP y los esquemas disponibles en EsSalud, muestran similitud en las tasas de RVS y en los perfiles de seguridad. Por lo que, en términos de eficacia y seguridad el esquema EBV/GZP no aportaría un beneficio adicional importante al tratamiento de pacientes con infección por VHC en comparación con los esquemas actualmente disponibles en EsSalud. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación ­ IETSI no aprueba el uso fuera del petitorio de EBV/GZP por 16 semanas más RBV para el tratamiento de la infección crónica por hepatitis C, genotipo 1a, previamente tratados, en estadio y F4 (Child-Pugh A).

Tratamientos para hepatitis C en población adulta focalizando en los esquemas de tratamiento propuestos en la guía de práctica clínica de la asociación Argentina para el estudio de las enfermedades del hígado de 2017 para el tratamiento de la hepatitis C / Treatments for hepatitis C in the adult population, focusing on the treatment schemes proposed in the clinical practice guide of the Argentine association for the study of liver diseases in 2017 for the treatment of hepatitis C

CONTEXTO CLÍNICO; La infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) es una de las principales causas de cirrosis y carcinoma hepatocelular en el mundo. Aproximadamente el 70-85% de todos los casos de carcinoma hepatocelular están relacionados con el VHC, y de estos el 90% tuvieron cirrosis previamente. En Argentina alrededor del 1,7% de la población está infectada con VHC, similar a la prevalencia de otros países de Latinoamérica. El VHC es un virus ARN que posee seis genotipos (1 a 6) con diferentes subtipos. La identificación del genotipo y su respectivo subtipo tiene implicancias pronosticas ya que presentan distinto grado de respuesta terapéutica. En Argentina un estudio mostró que el 70% de los pacientes con VHC tienen genotipo 1 (1b = 48% y 1a = 22%). OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura de los esquemas libres de interferón según las indicaciones de la guia "Esquemas libres de interferón: indicaciones de tratamiento 2017" de la Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado. Realizar una estimación general de los casos esperados de Hepatitis C en Argentina para cada uno de los distintos Genotipos. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologias sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS; Para el siguiente informe se incluyeron dos RS con meta-análisis en red, 17 ECAs, cinco GPC, siete políticas de cobertura. CONCLUSIONES: Evidencia de alta calidad sobre el uso de los esquemas libres de interferón propuestos por la Guía de práctica clínica de la Asociación Argentina para el Estudio de las Enfermedades del Hígado de 2017 para el tratamiento de la hepatitis C, ha demostrado altas tasas de respuesta viral sostenida en genotipos 1 y 4. En genotipos 2 y 3, y en subgrupos de pacientes de todos los genotipos la evidencia es de baja calidad, aunque se mantendría una elevada eficacia en comparación con esquemas con interferón. Las guías de práctica clínica relevadas consideran a los esquemas libres de interferón como primera línea de tratamiento para todos los genotipos y subgrupos de pacientes. Las recomendaciones tienen algunas variaciones en las combinaciones de drogas o en los tempos de duración del tratamiento. Reconocen que la principal limitante para el uso de estos esquemas es el alto costo de los medicamentos. Las políticas de cobertura consultadas de países de altos ingresos y de algunos países de Latinoamérica contemplan el uso de esquemas libres de interferón. Los esquemas cubiertos difieren entre los diferentes sistemas de salud, con variabilidad en las drogas que lo componen y en los tiempos de tratamiento. En general, para cubrir estos medicamentos los sistemas de salud han negociado una reducción de precio con las empresas farmacéuticas y/o han establecido restricciones en la indicación en base criterios de priorización.

Sofosbuvir/Ledipasvir para Hepatitis C / Sofosbuvir/Ledipasvir for Hepatitis C treatment

CONTEXTO CLÍNICO: La infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) es una de las principales causas de cirrosis y carcinoma hepatocelular. Se estima que existen aproximadamente 80 millones de personas con infección crónica por VHC en el mundo y aproximadamente el 70 - 85% de todos los casos de carcinoma hepatocelular están relacionados etiológicamente con el VHC.1, 2 En Argentina se estima que alrededor del 1,7% de la población está infectada con VHC. El VHC es un virus ARN que posee seis genotipos (1 a 6) con diferentes subtipos. La identificación del genotipo y subtipo tiene implicancias en el pronóstico ya que presentan distinto grado de respuesta terapéutica. En Argentina, un estudio mostró que el 70% de los casos se deben al genotipo 1 (1b: 48% y 1a: 22%).4 El segundo genotipo en frecuencia mundial es el 3; los pacientes afectados presentan una menor respuesta terapéutica así como una mayor progresión a la fibrosis y carcinoma hepatocelular, los genotipos 4 y 6 son prevalentes en África y representan el 2% de los casos fuera del continente africano. TECNOLOGÍA: El sofosbuvir es un análogo nucleotídico inhibidor de la polimerasa NS5B del VHC, que impide de forma directa la replicación viral. Fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, su sigla del inglés Food and Drug Administration), la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, su sigla del inglés European Medicine Agency), y la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) para su uso en combinación con otros medicamentos para el tratamiento de la hepatitis C crónica de genotipo 1, 2, 3 o 4 en adultos y para los genotipos 5 y 6 sólo por la EMA. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura de la asociación fija de sofosbuvir/ledipasvir en el tratamiento de la hepatitis C. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud utilizando la siguiente estrategia: (((Ledipasvir[Supplementary Concept] OR Ledipasvir[tiab]) AND (Sofosbuvir[Mesh] OR Sofosbuvir[tiab])) OR Harvoni[tiab] OR Ledipasvir, Sofosbuvir Drug Combination[Supplementary Concept] OR Ledipasvir-Sofosbuvir[tiab]) AND (Hepatitis C[Mesh] OR HCV[tiab] OR Hepatitis C[tiab]). Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias y económicas, guías de práctica clínica y políticas de cobertura de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Para el siguiente informe se incluyeron cuatro meta-análisis, tres estudios observacionales, cinco guias de práctica clínica y diez políticas de cobertura. CONCLUSIONES: Evidencia de alta calidad muestra que el uso de la asociación fija de sofosbuvir/ledipasvir resulta eficaz para alcanzar una remisión virológica sostenida en más del 95% de los casos de hepatitis C genotipo 1. El tratamiento estándar es de 12 semanas, aunque puede acortarse a 8 semanas en pacientes con carga viral baja, sin cirrosis y sin antecedentes de tratamientos previos. No se encontró evidencia que compare directamente la efectividad del sofosbuvir/ledipasvir versus otros tratamientos disponibles. Evidencia de alta calidad muestra que en pacientes con hepatitis C y genotipo 3, el esquema de sofosbuvir/ledispavir en dosis fija no es superior al tratamiento con sofosvubir más ribavirina e interferón o sofosbuvir más daclastavir. Evidencia de moderada calidad no relaciona a la edad avanzada con una menor efectividad del tratamiento. La mayoría de las guías de práctica clínica relevadas considera al tratamiento con dosis fija de sofosbuvir/ledipasvir con o sin rivabirina como tratamiento de primera línea para el virus de hepatitis C genotipo 1. Agentes financiadores públicos de salud de Australia, Estados Unidos, Reino Unido, Canadá, Uruguay y México, y financiadores privados de Estados Unidos, prestan cobertura priorizando los grupos de pacientes con mayor nivel de fibrosis y antecedente de tratamientos fallidos previos.

Esquemas con ombitasvir, paritaprevir y ritonavir en pacientes con hepatitis C / Ombitasvir, Paritaprevir and Ritonavir Regimens in Hepatitis C Patients

INTRODUCCIÓN: La infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) es una de las principales causas de cirrosis y carcinoma hepatocelular. El VHC es un virus ARN que posee seis genotipos (1 a 6) siendo el genotipo 1 el más frecuente en Argentina. El objetivo principal de la terapia es curar la infección, lo cual se denomina respuesta virológica sostenida (RVS) y se refleja a través de la medición indetectable de ARN del VHC en sangre después de finalizada la terapia. El tratamiento con interferón pegilado asociado a ribavirina (RBV) fue durante muchos años el principal esquema de tratamiento. Actualmente aparecieron nuevos esquemas más eficaces y seguros e inclusive capaces de ser administrados en sujetos con cirrosis descompensada como sofosbuvir+simeprevir, sofosbuvir+ledipasvir, sofosbuvir+daclatasvir, daclatasvir+asunaprevir, ombitasvir, paritaprevir y ritonavir (OPR)+dasabuvir (DSV) entre otros. Se postula el uso de esquemas con OPR para el tratamiento de la hepatitis C crónica debido a que se podrían obtener mayores tasas de RVS, con menos efectos adversos y menor duración de tratamiento. TECNOLOGÍA: Ombistavir y Paritaprevir son inhibidores de la proteasa NS3/4a y NS5A del VHC que se administran combinados a un inhibidor del metabolismo de paritaprevir (ritonavir) en un comprimido. Usualmente se combina este esquema con DSV que es un inhibidor de la protesasa NS5B del VHC. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de esquemas con ombistavir, paritaprevir y ritonavir en pacientes con hepatitis C. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura (PC) de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Para pacientes no cirróticos sin tratamiento previo se seleccionaron cinco ECAs y con tratamiento previo tres ECAs; para pacientes cirróticos sin tratamiento previo se inluyó un ECA y con tratamiento previo otro ECA. Además se identificaron cinco GPC, tres ETS y cinco PC. CONCLUSIONES: La evidencia es abundante y de buena calidad. Los esquemas con ombitasvir, paritaprevir y ritonavir con o sin dasabuvir han demostrado lograr altas tasas de respuesta viral sostenida en diferentes grupos de pacientes, incluyendo pacientes cirróticos, con genotipos de VHC 1 y 4, comparables con la eficacia observada para otros esquemas con nuevas drogas. Aunque se encuentra contemplado por distintas guías de práctica clínica y evaluaciones de tecnologías sanitarias identificadas, su alto costo podría limitar la disponibilidad del tratamiento.

INTRODUCTION: Chronic hepatitis C virus (HCV) infection is one of the main causes of cirrhosis and hepatocellular carcinoma. HCV is an RNA virus with six genotypes (1 to 6); genotype 1 being the most frequent in Argentina. The main objective of this therapy is to cure infection, which is called sustained virologic response (SVR) and it is reflected by measuring undetectable HCV RNA in blood once therapy is finished. Treatment with pegylated interferon combined with ribavirin (RBV) has been the main management scheme for many years. New, more efficacious and safer regimens such as sofosbuvir+simeprevir, sofosbuvir+ledipasvir, sofosbuvir+daclatasvir, daclatasvir+asunaprevir, ombitasvir, paritaprevir and ritonavir (OPR)+dasabuvir (DSV) among others have currently appeared; they can be administered even to subjects with decompensated cirrhosis. OPR regimens have been proposed for the treatment of chronic hepatitis C because better SVR rates could be obtained, with less adverse effect and shorter treatment duration. TECHNOLOGY: Ombistavir and Paritaprevir are HCV NS3/4a and NS5A protease inhibitors, administered in combination with a paritaprevir metabolism inhibitor (ritonavir) in a single tablet. In general, this regimen is combined with DSV, which is a HCV NS5B protease inhibitor. PURPOSE: To assess the available evidence on the efficacy, safety and coverage policy related aspect on the use of ombistavir, paritaprevir and ritonaviren regimens for the management of patients with hepatitis C. METHODS: A bibliographic search was carried out on the main databases (such as MEDLINE, Cochrane and CRD), in general Internet engines, in health technology assessment agencies and health sponsors. Priority was given to the inclusion of systematic reviews (SRs); controlled, randomized clinical trials (RCTs); health technology assessment (HTA) documents and economic evaluations; clinical practice guidelines (GCPs) and coverage policies (CPs) of other health systems, when available. RESULTS: For non-cirrhotic treatment-naive patients, five RCTs were selected and for those with prior treatment, three RCTs; for cirrhotic treatment-naive patients one RCT was included and for those with prior treatment another RCT was included. Furthermore, five CPGs, three HTA documents and five CPs were selected. CONCLUSIONS: There is abundant and good quality evidence. Ombitasvir, paritaprevir and ritonavir regimens with or without dasabuvir have proved to achieve high sustained virologic response rates in the different patient groups, including cirrhotic patients with genotype 1 and 4 HCV, comparable with the efficacy observed with other regimens with new drugs. Although they are no considered in the different Clinical Practice Guidelines and Health Technology Assessment documents identified, their high cost could limit treatment availability.

Esquemas con sofosbuvir y simeprevir en hepatitis C / Sofosbuvir and Simeprevir-Based Schemes for the Management of Hepatitis C

INTRODUCCIÓN: La infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) es una de las principales causas de cirrosis y carcinoma hepatocelular. El VHC es un virus ARN que posee seis genotipos (1 a 6) siendo el genotipo 1 el más frecuente en Argentina (70%). El objetivo principal de la terapia es curar la infección, lo cual se denomina respuesta virológica sostenida (RVS) y se refleja a través de la medición indetectable de ARN del VHC en sangre después de finalizada la terapia. El tratamiento con interferón pegilado (PegIFN) asociado a ribavirina (RBV) fue durante muchos años el principal esquema de tratamiento. Actualmente aparecieron nuevos esquemas más eficaces y seguros e inclusive capaces de ser administrados en poblaciones de sujetos con cirrosis descompensada como sofosbuvir (SOF), simeprevir (SIM), daclatasvir y ledipasvir entre otros. Se postula el uso de esquemas con SOF y SIM para el tratamiento de la hepatitis C crónica debido a que se podrían obtener mayores tasas de RVS, con menos efectos adversos y menor duración de tratamiento. TECNOLOGÍA: SOF es un inhibidor análogo de la polimerasa del ARN viral, mientras que SIM es un inhibidor de la serina proteasa NS3-4a del VHC. Estos dos fármacos han sido evaluados en combinación con otras drogas para el manejo de hepatitis C (no se administran en monoterapia). OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso de esquemas con sofosbuvir y simeprevir en la hepatitis C crónica. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) y económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura (PC) de otros sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Para SOF+RBV se identificaron dos ECAs; para SOF+PegIFN+RBV, dos ECAs; para SOF+SIM, un ECA; para SOF+ledipasvir, tres ECAs; para SOF+daclatasvir, un ECA; y para SIM+PegIFN+RBV, tres ECAs. Además se seleccionaron cinco GPC cuatro ETS y cinco PC. CONCLUSIONES: La evidencia es abundante y de buena calidad. Los esquemas que contienen sofosbuvir y simeprevir combinados con otras drogas para el manejo de hepatitis C han demostrado ser superiores comparados con el tratamiento estándar o triple terapia con telaprevir o boceprevir en diferentes grupos de pacientes. Aunque se encuentran contemplados por distintas guías de práctica clínica y evaluaciones de tecnologías sanitarias, su alto costo puede limitar la disponibilidad del tratamiento en los diferentes países.

INTRODUCTION: Chronic hepatitis C virus (HCV) infection is one of the main causes of cirrhosis and hepatocellular carcinoma worldwide. HCV is an ARN virus with six genotypes (1 to 6); genotype 1 being the most common in Argentina (70%). The main objective of this therapy is to cure infection. This is called sustained virologic response (SVR) and it is reflected by measuring undetectable HCV ARN in blood once therapy is completed. Treatment with pegylated interferon (PegIFN) + ribavirin (RBV) has been the main management scheme for many years. New, more efficacious and safer schemes such as sofosbuvir (SOF), simeprevir (SIM), daclatasvir and ledipasvir among others have currently appeared; they can even be administered to subjects with decompensated cirrhosis. The use of SOF and SIM schemes has been proposed for the treatment of chronic hepatitis C because higher SVRs could be obtained, with lower adverse effect rates and shorter treatment length compared with the standard treatment. TECHNOLOGY: SOF is a virus RNA analogue polymerase inhibitor, whereas SIM is an NS3-4a serine protease HCV inhibitor. These two drugs have been evaluated in combination with other drugs for hepatitis C management, that is to say, they are not administered as monotherapy. PURPOSE: To assess the available evidence on the efficacy, safety and aspects related to coverage polices on the use of sofosbuvir and simeprevir schemes for the management of patients with chronic hepatitis C. METHODS: A bibliographic search was carried out on the main databases (such as MEDLINE, Cochrane and CRD), in general Internet engines, in health technology assessment agencies and health sponsors. Priority was given to the inclusion of systematic reviews (SRs); controlled, randomized clinical trials (RCTs); health technology assessment (HTA) documents and economic evaluations; clinical practice guidelines (GCPs) and coverage policies (CPs) of other health systems, when available. RESULTS: For SOF+RBV two RCTs were identified. For SOF+PegIFN+RBV, two RCTs were identified. For SOF+SIM, one RCT was identified. For SOF+ledispavir, three RCTs were identified. For SOF+daclatasvir, one RCT was identified and finally for SIM+PegIFN+RBV, three RCTs, were identified. In addition, two CPGs, four HTA documents and five CPs were selected. CONCLUSIONS: There is plenty of evidence found and its good quality. Schemes with sofosbuvir and simeprevir combined with other drugs to manage hepatitis C have demonstrated to be better when compared with the standard treatment or triple therapy with telaprevir or boceprevir in different patient groups. Although they are considered in the different clinical practice guidelines and health technology assessment documents, their high cost may limit their treatment availability in the different countries.

Protocolo clínico e diretrizes terapêuticas para hepatite C e coinfecções / Clinical protocol and therapeutic guidelines for hepatitis C and coinfections

INTRODUÇÃO: As hepatites virais são uma das maiores causas de transplantes hepáticos no mundo - com destaque para a hepatite C (HCV), um agravo que hoje afeta mais de 185 milhões de pessoas em todos os continentes. Inicialmente denominada hepatite não-A não-B, a hepatite C foi elucidada apenas em 1989, com a identificação de seu agente etiológico. Desde então, a infecção pelo HCV adquiriu especial relevância entre as causas de doença hepática particularmente entre pacientes portadores do HIV em terapia antirretroviral, grupo que apresenta importante morbimortalidade para o agravo. A história natural do HCV é marcada pela evolução silenciosa: muitas vezes, a doença é diagnosticada décadas depois da infecção. Os sinais e sintomas são comuns às demais doenças parenquimatosas crônicas do fígado e costumam manifestar-se apenas em fases mais avançadas da doença. Estas características também afetam negativamente o diagnóstico da infecção, contribuindo para os números de portadores assintomáticos em todo o mundo. OBJETIVOS: O novo Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para Hepatite C e Coinfecções tem como objetivo oferecer, no âmbito do SUS, uma estratégia custo-efetiva para o tratamento da hepatite C - com novas terapêuticas, acesso flexibilizado, menores índices de efeitos adversos e maior expectativa de cura. Esta proposta inovadora foi pautada também em uma ampla negociação de preços para alcançar a sustentabilidade e o acesso universal à assistência no SUS. O novo PCDT também apresenta uma proposta de cuidado integral ao paciente portador de hepatite viral, além de tratamentos que permitem melhor assistência e ampliação da capacidade do SUS. Assim, são objetivos desta publicação: -Estabelecer novas diretrizes terapêuticas nacionais e orientar os profissionais de saúde no manejo da hepatite C e coinfecções, visando estabelecer uma política baseada nas melhores evidências da literatura científica; -Promover assistência humanizada e especializada; -Buscar melhor qualidade na assistência e uso racional do arsenal terapêutico e demais insumos estratégicos; -Garantir melhores resultados em saúde pública e a sustentabilidade do acesso universal ao tratamento; -Reduzir a probabilidade de evolução para insuficiência hepática e câncer hepático. METODOLOGIA: Com o intuito de apresentar as melhores evidências científicas publicadas e as estratégias estabelecidas, realizou-se a revisão de protocolos internacionais (American Association for the Study of Liver Diseases, 2014; National Institute for Health and Care Excellence; The European Association for the Study of the Liver, 2015; Asian Pacific Association for the Study of the Liver, 2012; World Health Organization, 2014) e de literatura científica. As recomendações deste Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para a Hepatite C e Coinfecções foram pesquisadas nas bases de dados MEDLINE, com o termo de busca "("Hepatitis C/drug therapy"[Mesh] OR "Hepatitis C/therapy"[Mesh])" e com os filtros "Clinical Conference, Clinical Trial (I, II, III, IV), Consensus Development Conference, Evaluation Studies, Guideline, Meta-Analysis, Multicenter Study, Practice Guideline, Randomized Controlled Trial, Review, Systematic Reviews" e "Humans" e data de publicação nos últimos cinco anos; e a base de dados LILACS, com o descritor "hepatite C". Esta busca resultou em 5.336 e 122 publicações, respectivamente. Complementou-se esta pesquisa com uma revisão sistemática realizada pelo Departamento de Gestão e Incorporação de Tecnologias em Saúde (DGITS/SCTIE/MS), que identificou as últimas evidências de estudos clínicos realizados com os medicamentos propostos neste documento. (Departamento de Gestão e Incorporação de Tecnologias no SUS, 2015) Bases de dados consultadas pelo DGITS/SCTIE/MS: MEDLINE, Cochrane Collaboration, DARE, Central, Clinicaltrials.gov e anais dos últimos eventos científicos internacionais em hepatites virais. CONSULTA PÚBLICA: A consulta pública para a aprovação do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para Hepatite C e Coinfecções foi realizada entre os dias 22 de junho e 01 de julho de 2015. Foram recebidas 53 contribuições durante a consulta pública. Somente são consideradas contribuições de consulta pública aquelas que foram encaminhadas no período estipulado em formulário próprio. As 53 contribuições foram analisadas pelo Departamento de DST, Aids e Hepatites Virais, responsável pelo programa/ação de que trata o protocolo e pelo Plenário da CONITEC, tendo sido agrupadas por tema. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na reunião do plenário do dia 02/07/2015 deliberaram, por unanimidade, recomendar a aprovação do Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas para Hepatite viral C crônica. DECISÃO: Portaria nº 37, de 24 de julho de 2015 - Torna pública a decisão de aprovar o Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas (PCDT) para Hepatite viral C crônica no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS.